Su padre desea que sea militar, pero los religiosos que lo instruyen en su niñez lo entusiasman por la vida sacerdotal, y pide que lo dejen hacer estudios eclesiásticos. Desde muy pequeño su gran deseo es poder alejar el mal y el pecado de los demás.
Su padre desea que José sea el heredero administrador de sus muchos bienes y riquezas. Pero durante una gravísima enfermedad, el joven le promete a Dios que si se cura, se dedicaría únicamente a trabajar por la salvación de mundo. Se cura de la enfermedad, y entonces el padre le permite cumplir su promesa, y en 1583 es ordenado sacerdote. Ya antes se había graduado de doctor en la Universitat de Lleida.
Al demostrar gran santidad y sabiduría, el obispo le va asignando funciones de mayor responsabilidad. Primero lo envía a la región montañosa de La Seu d'Urgell, donde la gente es casi salvaje y muy ignorante de la fe. Entre la nieve y el barro, y por caminos llenos de asaltantes, se propone visitar familia por familia para enseñarles la fe y el cambio de vida.
Pero a los 35 años siente una voz en su interior que le dice: «¡Andá a Roma! ¡Andá a Roma!» Y en sueños ve una muchedumbre de niños desamparados que le suplican se dedique a educarlos. Así que renuncia a sus funciones, y repartiendo entre los pobres las grandes riquezas heredadas de sus padres, se dirige a pie a la Ciudad Eterna. Allí se une a una cofradía dedicada a enseñar el catecismo a los niños, y se da cuenta de que la ignorancia religiosa es total y que no basta con "enseñar religión" los domingos, sino que es necesario fundar escuelas para que los jóvenes tengan educación e instrucción durante la semana.
En ese tiempo los gobiernos no ofrecen escuelas ni colegios, y la juventud sin recursos crece sin instrucción. «Jovencitos de bellísimo ingenio y aptos para hacer gran servicio a la república, quedan en la oscuridad de la ignorancia por no poder aprender las letras y juntamente con ellas las buenas costumbres». Entonces se reúne con unos sacerdotes amigos y en 1597 funda en la iglesia de Santa Dorotea del Trastevere la primera escuela pública, popular y gratuita de la edad moderna. Su fin es instruir en la fe y formar buenos ciudadanos. Pronto tienen cien alumnos. Deben conseguir profesores y un edificio, porque el gobierno no se ocupa de eso. Pronto van llegando nuevos colaboradores y los alumnos ya son setecientos. Más tarde llegan a mil los jóvenes que estudian en las escuelas dirigidas por José y sus amigos.
En sus ratos libres se dedican a socorrer enfermos y necesitados, especialmente cuando llegan la peste o las inundaciones. Con su amigo san Camilo son incansables en ayudar. «He encontrado en Roma el mejor modo de servir a Dios, ayudando a estos pobres muchachos: no lo dejaría por nada del mundo».
A sus institutos educativos les pone por nombre"Escuelas Pías", y los sacerdotes que acompañan al padre Calasanz se llaman escolapios. La llamada Congregación Paulina de los Pobres de la Madre de Dios se dedica al apostolado de la educación de los niños y jóvenes, preferentemente pobres, al que se consagran con un cuarto voto especial. Después de un par de años ya hay Escuelas Pías en muchos sitios de Italia y otros países, entre ellos la Argentina (Buenos Aires). En la Primera Junta de Gobierno Patrio en 1810 había dos exalumnos de las Escuelas Pías: Juan Larrea, y Domingo Matheu. La música del himno nacional argentino está compuesta por Blas Parera. Todos ellos cursaron sus estudios en la
Escuelas Pías de Santa Ana de Mataró, cerca de Barcelona.
En 1610 José escribe el Documentum Princeps, en el que expone los fundamentos de su obra pedagógica. Es el iniciador del método preventivo, según el cual en educación es mucho mejor prevenir que reprimir (ese método sería desarrollado después por san Juan Bosco, gran admirador suyo). Terminadas las clases, los maestros acompañan a sus alumnos hasta sus casas. José cultiva el ideal de maestro cristiano, que le sirve de base para la formación de los más de quinientos maestros que colaboran con él durante su vida.
Pese a que su contemporáneo Galileo cae en desgracia y es sancionado por los inquisidores, Calasanz ordena que los miembros de su congregación le presten toda la ayuda necesaria, y permite que los escolapios continúen como alumnos a su lado, recibiendo sus enseñanzas en matemática y ciencia.
Más adelante el padre José recibe como colaborador a un hombre ambicioso y lleno de envidia, que se propone hacerle la guerra y quitarle el cargo de Superior General. Por las calumnias de este hombre y de varios más, en 1612 José es llevado a los tribunales de la Inquisición, y solamente la intervención de un cardenal logra que no lo encarcelen. Él repetía: «Me acusan de cosas que no he hecho, pero yo dejo a Dios mi defensa». El envidioso logra a base de calumnias que a José de Calasanz le quiten el cargo de Superior General, y después las acusaciones mentirosas llegan a tal punto que la Santa Sede determina cerrar la congregación. Al escuchar tan triste noticia, José repite las palabras de Job: «Dios lo dio, Dios lo quitó, bendito sea Dios».
En sus últimos días, estando ya muy enfermo, dijo a un visitante: «La Virgen de los Montes me ha dicho que esté contento, que no dude de nada». El 25 de agosto del año 1648, a la edad de 91 años, este gran apóstol se va con el Padre, a recibir el premio de sus grandes obras apostólicas y de sus muchos sufrimientos. Mientras otros pedagogos y pensadores se dedicaban a escribir utopías prácticamente irrealizables, él tuvo el atrevimiento, el vigor y el acierto de realizar su propia utopía.
Ocho años después de su muerte, el papa Alejandro VII rehabilita las Escuelas Pías. Ahora están extendidas por todo el mundo. Calasanz es canonizado en 1767. Pío XII lo proclama patrono de las Escuelas Populares Cristianas. Hoy los padres escolapios son estimadísimos como educadores, y tienen 205 casas en el mundo, dedicadas a la educación, con 1630 religiosos.
La Ley 13.633 del Congreso argentino (1949) dice: «Declárase y reconócese al fundador y maestro de pedagogos como protector de las escuelas primarias y secundarias del Estado y establecimientos de enseñanza incorporados a las mismas».
