posteriormente entró en la comunidad Franciscana, le atraía la pobreza y la vida sacrificada de los religiosos de San Francisco.
Hubo una terrible epidemia de peste en Andalucía (1583) que afectó con especial virulencia a la ciudad de Montoro. Durante un mes, y en compañía de fray Buenaventura Núñez, Francisco fue a cuidar a los enfermos, que eran llevados fuera del pueblo a la Ermita de San Sebastián. Fray Buenaventura se contagió y murió; posteriormente se contagió Francisco y él creyó que ya había llegado su última hora pero, inesperadamente, se curó, y se dio cuenta de que Dios le había reservado para unas obras apostólicas todavía más difíciles.
Fue llamado por el Rey Felipe II, para pedirle que se trasladase a América como misionero, y allí comenzó a extender la religión católica.
Frente a Panamá se levantó una tempestad que lanzó al barco contra unas rocas, partiéndose en dos. El misionero aguardó en los escollos con los esclavos que él había instruido durante el viaje y prefirió acompañarles hasta que llegara otro barco que les salvasen. En esos tres días de terror y peligro acabó de instruirlos y les bautizó. Un barco les recogió y les llevó a Lima y Fray Francisco recorrió todo el continente americano predicando durante 20 años.
Estando nuestro Santo predicando un Jueves Santo en La Rioja (Argentina) se acercaron millares de indios salvajes para atacar a la población, Fray Francisco salió con su crucifijo en la mano y los indígenas desistieron del ataque y aceptaron ser evangelizados y bautizados.
San Francisco Solano misionó más de 14 años por Paraguay, Uruguay, el Río de la Plata, Santa Fe y Córdoba de Argentina.
Predicando en una Misa, comenzó a temblar la tierra y la gente quiso salir huyendo, pero él les dijo: "Si piden perdón a Dios, no les sucederá nada malo". Todos pidieron perdón y nada malo sucedió.
En Mayo de 1610 al sentirse muy débil, le atendieron los médicos que allí se encontraba, admirados por su paciencia y santidad, el 14 de Julio, una bandada de pajaritos entró cantando a su habitación y el Padre Francisco exclamó: "Que Dios sea glorificado", y expiró.
