Al morir su padre, siendo todavía muy niño, se trasladó a Offida donde residía un sacerdote que era un familiar suyo.
Siguió los estudios de derecho civil en Perusia; llegó a ser notario. Se estableció en Florencia donde fue elegido alcalde. Regresó a las Marcas por asuntos familiares, se detuvo en Asís y tras un coloquio con el prior de Santa María de los Ángeles, entró a formar parte de la familia franciscana.
Comenzó su profesión religiosa el 1 de agosto de 1416. Seis años después, ya sacerdote, fue encargado de la predicación: "1422, in festo sancti Antonii de Padua incepi predicare Florentiae in sancto Miniato". Fue su ocupación toda la vida hasta su muerte en Nápoles, el 28 de noviembre de 1476.
Durante más de medio siglo recorrió Europa oriental y el centro Septentrional, no sólo para predicar el nombre de Jesús (dando ejemplo de San Bernardino), sino para cumplir las misiones encomendadas por los Papas Eugenio IV, Nicolás V y Calixto III.
Los últimos 18 años de su vida los pasó predicando en las regiones de Italia. Se encontraba en Aquila cuando murió San Bernardino de Siena, en 1444, y a los seis años pudo presenciar en Roma su solemne canonización. Fray Venancio cuenta que durante una misión en Lombardía le propusieron a Fray Santiago ser obispo de Milán; pero el humilde fraile no aceptó. Fray Venancio, tras la muerte del maestro, escribió una biografía de san Santiago de la Marca narrando los milagros que hizo en vida y después de la muerte.
