La Iglesia había salido robustecida de las persecuciones del siglo III. Hubo después de Decio y Valeriano un tiempo de tolerancia que no duró mucho. Diocleciano, en su largo reinado, del año 284 al 305, fue respetuoso al principio.
Al final del año 303 al 305, se desató una violenta persecución, la más fuerte de las habidas hasta entonces. El emperador publicó varios edictos persecutorios, y en las diversas regiones del Imperio hubo muchos mártires, entre ellos el Papa San Marcelino en el año 304.
Marcelo, que había querido acompañar al Papa en el martirio, fue en las persecuciones el gran animador de la vida cristiana por su caridad y su celo apostólico. Su elección como Papa no pudo hacerse hasta el año 308, según las fuentes más verosímiles, cuatro años después del martirio del Papa San Marcelino. La triste situación de la época obstaculizaba la reunión de los Obispos que habían de elegirle, pues aunque Diocleciano abdicó el año 305, las dificultades siguieron con su sucesor Majencio.
Los Obispos comprendieron que Marcelo era el hombre que las circunstancias requerían. La persecución había atacado principalmente la organización de la vida de la Iglesia. Habían destruido los templos, quemado los libros sagrados, habían llevado a la apostasía o a la muerte preferentemente a Sacerdotes. Hacía falta, pues, un hombre de temple, suave y fuerte, que restaurara sobre todo la disciplina y la jerarquía.
El nuevo Papa construyó nuevos templos, consagró Obispos y Sacerdotes, colocó 25 Sacerdotes muy elegidos en otras tantas iglesias de Roma, estratégicamente situadas, y estableció un nuevo cementerio, en la Vía Salaria, con la ayuda de una noble y rica matrona romana, Santa Priscila, que se dedicaba a socorrer a los mártires, a los que luego sepultaba.
Un problema espinoso tenía que afrontar el Papa. Eran los famosos "lapsi", que por debilidad se habían apartado de la Iglesia en la persecución. Unos exigían un rigorismo intransigente, otros una indulgencia demasiado blanda. El Papa impuso su autoridad. Abrió a todos las puertas de la reconciliación, pero a todos se exigiría la debida penitencia.
Algunos aún trataron al Papa de demasiado riguroso, lo que originó disturbios y revueltas en Roma, y los llamados "cismas romanos". Con el pretexto de las citadas revueltas, Majencio el usurpador, que ya que se encontraba seguro, se revolvió contra el Papa. San Marcelo fue primero cruelmente azotado y después condenado a cuidar bestias en las caballerizas romanas.
En enero del año 309 moría San Marcelo en silencioso martirio. Sus restos descansan bajo el altar mayor de la Iglesia, levantada en su honor, en la ciudad de Roma, en la Vía del Corso, en el lugar donde antes se levantara el establo público al que fue conducido Marcelo.
